Síndrome de Cushing

Síndrome de Cushing.

La figura del inicio del artículo trata de esclarecer el rol del Eje Hipotálamo-Hipófisario (H-H) y el estimulo final en los órganos pertinentes. En esta revisión, vamos a referirnos al estímulo del H-H  sobre las glándulas suprarrenales.  

Las glándulas suprarrenales están ubicadas como su nombre lo indica por encima de ambos riñones, presentan una forma piramidal. Desde el punto de vista histologico, se distingue  una parte externa denominada corteza y una  interna o  médula. La corteza esta encargada de segregar aldosterona, cortisol y hormonas sexuales.

El cortisol esta regulado principalmente por una hormona que se produce en la hipófisis anterior denominada corticotropina o ACTH (ver figura). A su vez la secreción de ACTH esta regulada por una hormona, de origen  hipotalámica la CRH que tiene la función de estimularla.Si disminuye el cortisol circulante, aumenta la ACTH, es decir, se produce  un mecanismo de retroalimentación positivo.

Además existen otros mecanismos que lo regulan como son:

• El ritmo circadiano, que es la variación en la secreción de hormonas a lo largo del día, en cuanto a la secreción de cortisol es mayor en la mañana y va  disminuyendo a lo largo del día.
• El estrés es otro determinante que incrementa el cortisol.

Cuando existe una mayor exposición a los  glucocorticoides ya sea exógenos o endógenos  (hipercortisolismo) en forma prolongada y debido a diferentes causas, estamos frente a un paciente que presenta Sindrome de Cushing.  El síndrome de Cushing  es una patología poco común con una tasa de incidencia de 2 a 3 pacientes por cada millón/año. En cuanto a la prevalencia, si bien se ha  incrementando la misma  es de hasta 55 por millón de pacientes  por año.  Es de suma importancia su diagnóstico debido al aumento de la morbimortalidad que presenta sobre todo a nivel cardio y cerebro vascular.

La causa más frecuente del mismo, es el exógeno o Iatrogénico ya sea  por indicación excesiva de fármacos que contienen glucocorticoides para una  patología, como ser respiratoria, ostoarticular, autoinmune, entre otros 

Dentro de las causas endógenas, la fuente de Cortisol puede provenir :

• De la hipófisis, se denomina Enfermedad de Cushing, es la causa más frecuente del síndrome de Cushing endógeno ya sea  por un adenoma productor de  ACTH que en un 80% es por un microadenoma, y un 15-20% macroadenomas , 
• Sindrome de Cushing ectopico productores de ACTH o mucho menos frecuentes tumores que secretan hormona liberadora d corticotropina (CRH)
• Tumores suprarrenales

Etiología del Síndrome de Cushing

ACTH-dependiente (70-75%)

1) Pituitario (85-90%) o Enfermedad de Cushing 

2) Síndrome de ACTH ectópica

ACTH-independiente (25-30%),
que determinan sobreproducción suprarrenal de cortisol debido a: 

1) Tumor Adrenal ya sea benignos o malignos 

2) Hiperplasia Macronodular

3) Síndrome de Carney

4) Hiperplasia adrenocortical micronodular  pigmentada

Etiología  del Síndrome de Cushing

El Endocrinologo se  guia por la clínica y la paraclínica debido a que  cuantos más elementos obtengamos para realizar el diagnóstico y terapéutica  de forma precoz del paciente se consigue  evitar morbi-mortalidades y con ello  mejorar la calidad de vida. Esto conlleva a mejorar el pronóstico a largo plazo del paciente..

¿Cómo es la forma de presentación del Síndrome de Cushing?

Las manifestaciones clínicas afectan la mayoría de los órganos lo cual incrementa el riesgo en el aumento de las complicaciones. Esto  dependen del grado, duración del exceso de exposición al  cortisol y de la susceptibilcidad de cada persona al hipercortisolismo; además hay que considerar que las mismas se presentan en todas las formas de síndrome de Cushing independiente de su etiología.

La obesidad es uno de los signos más frecuentes, en general es progresiva, centrípeta, a predominio troncal y de abdomen , con la caracteristica  de protrusión abdominal, la cual contrasta con las extremidades que son finas y atrofia glútea .                                             

La cara es redondeada llamada cara de luna llena, rubicunda (enrojecimiento de las mejillas), con doble mentón como se observa en la foto.

Por lo cual, la obesidad troncular, la intolerancia a los Hidratos de Carbono, están en un porcentaje mayor a 70% de los pacientes.

El exceso adiposo determina:  giba de búfalo, los huecos supraclaviculares soplados, es decir, sobreelevados. como podemos obsevar en la figura a la derecha de la pantalla.                                  

En las mujeres puede aparecer Hirsutimo en grado variable

Es de importancia destacar que esta sintomatología puede presentarse en  pacientes obesos con síndrome metabólico, siendo necesario en muchas situaciones realizar una buena pesquisa para realizar diagnóstico diferencial entre Síndrome de Cushing, sobretodo en pacientes jóvenes y resistentes al tratamiento convencional de la obesidad.

El aumento de cortisol en el organismo determina

• Complicaciones Cardio-vasculares tanto central como periférica                              
• Destrucción proteica que lleva a que la piel sea fina, dejando visualizar los vasos subcutáneos, con hematomas fáciles y las típicas estrías rojo violáceas deprimidas.
• Acantosis nigricans en cuello con acrocordomas marcadores ambos de insulino-resistencia 
• Manifestaciones neurológicas y psiquiátricas: *depresión,* labilidad emocional, *euforia y* psicosis. *Afectación de la memoria y la atención.*insomnio *despertar repentino.
• Compromiso Musculo-Esqueléticas * debilidad en un 60% de los casos, astenia (agotamiento muscular),* adinamia (falta de fuerza) y *miopatía , la cual es predominantemente proximal que determina dificultad para subir escalera.  *Disminución de la masa ósea,  hasta alcanzar a la osteoporosis y su máxima expresión la fractura por fragilidad.
• Disfunción gonadal: en el sexo femenino se manifiesta por trastornos menstruales en un 80% ciclos oligo-amenorreicos o amenorrea , en ambos sexos disminución de la libido y en el sexo masculino disminución eréctil o disminución en la fertilidad.
• Hipertensión arterial
• Trastornos metabólicos del tipo de intolerancia a la glucosa hasta llegar a la diabetes, dislipemia.
• Litiasis renal

El hipercortisolismo se comprueba por medio de estos exámenes paraclínicos

En aquellos pacientes que se sospecha síndrome de Cushing, descartando la exposición a glucocorticoides exógenos se debe realizar:

1. Dosificación del cortisol libre urinario de 24 horas, esta  se hará 2 o más veces. Mediante esta evaluación se determinará la excreción de cortisol.Esto es debido a que en los pacientes con Síndrome de Cushing el cortisol en plasma no alcanza su nivel según el ritmo circadiano a media noche. Si bien, esta prueba tiene una sensibilidad y especificidad que no son óptimas como prueba de valoración inicial, puede reflejar el cortisol secretado con  un incremento en la filtración glomerular.
2. Test de Nugent,  la administración de un miligramo de Dexametasona vía oral a las 23 horas con dosificación de cortisol a las 8 horas del día siguiente.Con esta prueba determinamos la pérdida del feed-back negativo del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Por lo tanto la producción de cortisol se encuentra por debajo de los niveles.
   En cuanto a su nivel se considera que debe ser menor a 1.8 microgramos/dl para determinar que existe freno.
3. Cortisol libre urinario en orina de 1 hora, se solicita al paciente que vacíe su vejiga a las 22 horas, posteriormente recoge la orina hasta la 23 horas
4. Cortisol salival nocturno, se ha observado que los niveles de cortisol salival nocturno es un examen simple que puede sustituir los niveles de cortisol plasmático. Se explica al paciente la forma de obtener la muestra y su mantenimiento, en  una proporción de sueño-vigilia promedio.                                                                                   

Una vez  que se comprueba el hipercortisolismo se busca la fuente determinante del exceso de cortisol mediante estudios de imagen que dependerá de cada caso como Resonancia Magnética Nuclear de región hipotálamo hipofisaria, Tomografía Axial Computada de Abdomen, Tomografía Axial Computada de tórax (cuando se sospecha un tumor ectópico).

Tratamientos

1) En el Sindrome de Cushing iatrogenico por medicamentos, se intenta la disminución lenta y progresiva de dichos fármacos hasta su suspensión.  Esto no siempre es posible dado que depende de la enfermedad de fondo por la cual el paciente está recibiendo  corticoides.

2) Enfermedad de Cushing,

• El tratamiento de elección es la cirugía transeptoesfenoidal, la cual no siempre es curativa.
• Otros tratamientos posibles son: la radiocirugía, la radioterapia estereotáxica fraccionada. La radioterapia convencional cada vez se utiliza menos, dado que tiene mayores efectos secundarios.
• Inhibidores adrenales o del receptor Glucocorticoideo (o, p'-DDD, MP, AG,KNZ, rosiglitazona, etomidato, mifepristone)
• Neuromoduladores

3) Cuando la Enfermedad de Cushing es refractaria a los tratamientos mencionados, o en la situación de un Hipercortisolismo severo, evolutivo se puede recurrir a la adrenalectomía bilateral (se extraen las dos glándulas suprarrenales).  

 Esta posibilidad puede determinar:

• Aumento de la morbi-mortalidad perioperatoria
• Insuficiencia adrenal definitiva
• Crisis Addisonianas
• Síndrome de Nelson por el desarrollo de un  corticotropinoma
• Remanentes adrenales
• Adrenalectomía bilateral total
• Adrenalectomía unilateral junto a Radioterapia Pituitaria
• Agentes alquilantes

4) En el Sindrome de Cushing por Adenoma Suprarrenal, se realiza tratamiento quirúrgico, que puede ir desde la adrenalectomía unilateral hasta la bilateral según el caso.

5) En el Sindrome de Cushing ectópico, al  localizar el tumor se  reseca quirúrgicamente. Sin embargo cuando el tumor permanece oculto o existen metástasis, se  realiza tratamiento medicamentoso. El mismo  se puede realizar para disminuir el hipercortisolismo ya que los fármacos utilizados (ketoconazol, mitotano, metyrapona, aminoglutetimide, mifepristone) inhiben las enzimas que sintetizan el cortisol.  

Bibliografía 

Boscaro M, Arnaldi G. Approach to the patient with possible Cushing´syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94: 3121-3131

Findling JW, Raff H. Cushing´syndrome: Importantant issues in diagnosis and management. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:3746-3753